招商证券:长生疫苗事件对其他疫苗公司有多大影响?

1评论 2018-07-25 10:00:07 来源:金融界网站 感谢300643

  来源:招商医药吴斌团队

  上周一长生生物爆出狂犬疫苗生产存在记录造假等违法违规行为,遭相关部门立案调查并没收药品GMP证书。长生生物股票也连续跌停,对于不合法合规经营的疫苗企业,资本市场选择用脚投票。其他医药个股上周表现正常,这也说明资本市场是把长生生物看成个例。

  但是,周末一篇《疫苗之王》公众号刷爆朋友圈,直接导致周一多只疫苗个股跌停,其他医药个股也大跌。这种恐慌性的行为,我们认为是一种情绪的宣泄:一部分投资者可能是受媒体影响,对国产疫苗企业出离愤怒;另一部分投资者可能是避险情绪,今年疫苗收益较好,先落袋为安。

  那么,在一天的情绪宣泄完毕之后,我们也应该仔细思考一下,长生生物疫苗事件,对于其他疫苗公司的影响到底有多大?

  利好的影响暂且不提,水痘、狂犬、四价流感,少了一个竞争对手,剩下的企业(成大生物、长春高新(行情000661,诊股)、华兰生物(行情002007,诊股))自然受益。不过,投资者可能更担心的是利空因素。

  我们总结三个有可能的不利因素,再试图讨论一下到底有多大影响:

  第一,疫苗事件造成如此恶劣影响之后,药监局必然会对所有疫苗企业进行飞行检查,而且预计检查力度肯定大于以往。一旦哪家企业在飞行检查中又爆出问题,那可能就是灭顶之灾。但是,我们相信大部分疫苗上市公司,都能够安全通过飞行检查。

  药监局的飞行检查,哪家公司有可能出问题,作为局外人没法预测。但是,并不是完全无法推测。

  首先,飞行检查主要是查什么?查疫苗的生产是否按照GMP要求来进行。GMP要求是制药企业的最底线,一个管理正常的制药企业,尤其是最重视合规的上市公司,都是不会去触碰这条底线的。那么,为什么长生生物会挑战这个底线,偷偷更改工艺?我们只能认为是利令智昏。

  我们相信,大多数疫苗上市公司,GMP合规这一最基本的底线还是能够坚守的,如果一定要按风险排序的话,我们认为,上市时间越早的疫苗企业,合规的可能性就越高,因为长期暴露在公众视野中的上市公司,最了解合规经营的重要性。

  例如华兰生物,2016年血制品行情最好的时候,纤维蛋白原当年大幅提价,华兰生物由于生产工艺问题,纤原的产量比较低,实际上,只要公司偷偷更改工艺,我们估计纤原产量就能大幅上升。但是公司也一直没有这么做,这也表明大多数上市公司并不会贪图一点小利益就铤而走险。

  另外,也可以想想,为什么疫苗企业要去偷偷变更生产工艺?如果现有工艺没问题,是没必要铤而走险的,如果现有工艺有问题,那当初又怎么获批的?实际上,只有现有工艺生产难度大,有时候能合格,有时候不能合格,这种疫苗,企业才有可能抱着投机心理,铤而走险。

  那么,实际上,生产工艺难度大的疫苗,其实也就仅仅是狂犬疫苗,详见我们后文解释。也就是说,真正有可能去铤而走险的,也就是狂犬疫苗生产企业了,这也就是为什么08年以来倒下的疫苗企业,基本都是狂犬疫苗企业的原因。其他疫苗生产难度都比较小,没必要铤而走险。

  从这个角度,基本可以对非狂犬企业放心。狂犬企业虽然风险高一点,但肯定大多数企业还是合规经营的,成大生物一直质量稳定,不用冒险;长春高新(吉林迈丰)是国企,没必要冒险。所以,两个狂犬疫苗生产企业也可以放心。这样来看,就不用担心长生生物以外的疫苗上市公司在这次药监局的飞行检查中出问题。

  第二,资本市场可能担心,疫苗事件会导致消费者对国产疫苗的信任度下降。但是,国产疫苗销售真的会大幅下降吗?

  一方面,从历史上来看,似乎每一次疫苗事件,都会导致疫苗批签发量大幅下降。但是批签发量下降真的能代表需求量的下降吗?

  事件一,08、09年的大连金港安迪、河南福尔、辽宁依生的狂犬疫苗接连出现不合格现象,狂犬疫苗批签发量在09年下降了36%,但是2010年的批签发量又马上超过了08年。

  09年的狂犬疫苗批签发量下降,原因纯粹是因为三家企业停产,而不是需求变化,因为企业的生产量决策往往是建立在上一年的实际销量上。如果09年狂犬的市场需求量也下降了,那么10年批签发量应该也会下降,但事实上,10年批签发量快速恢复并超过08年。因此,可见08、09年的狂犬疫苗不合格事件,没有影响到狂犬疫苗的实际需求量。

  另外补充一句,08、09年狂犬疫苗不合格事件,对于其他疫苗几乎没有影响。

  事件二,2016年3月的山东“毒疫苗”事件,是明显造成了整个疫苗行业的收入大幅下降。然而,这仅仅是因为山东毒疫苗事件的罪魁祸首是在疫苗流通领域,导致国家对整个疫苗流通的整顿,疫苗企业发现,终端需求还在,但货已经发不出去了。因此,也不能用山东疫苗事件来预测今年疫苗的需求量就会下降。山东疫苗事件的影响,一直到2017年才逐渐恢复正常。2017年疫苗批签发量的快速恢复,就表明2016年实际终端需求并无太大影响。

  总之,从这两次影响比较大的历史事件,无法总结出,本次疫苗事件是否导致疫苗全行业的下降。甚至,如果从第二年的批签发量来倒推,应该是表明当年的终端需求就没有受到这些事件的影响。因为如果当年终端需求受影响了,生产企业是会减少生产,从而第二年批签发量就不会马上恢复。

  另一方面,从供需角度来说,本次涉事的两个疫苗:

  狂犬疫苗,每年需求都比较稳定,一般在1200万人份左右,随着养狗养猫人群的增加,可能需求量还会稳步增加。被动物咬伤的人,也不会因为这次事件就不打疫苗了。

  而供给上,狂犬疫苗基本只有国内企业生产,赛诺菲早在09年就因为不符合2010版药典而退出中国,印度凯荣-贝林的鸡胚细胞狂犬疫苗,产量不大,近两年每年仅有5万人份左右的批签发量,2017年还被查出6个批次不合格,短期内也不会恢复生产。

  这也就是说,狂犬疫苗的需求不会受到多大的影响,而进口狂犬疫苗也没有供应,长生生物退出,受益的就是成大生物、吉林迈丰(长春高新)这些国内企业。

  百白破疫苗,属于一类苗,政府采购,1700万新生儿都必须要打(当然,也可以接种属于二类苗的康泰生物(行情300601,诊股)四联苗和赛诺菲五联苗)。因此,总的需求端是不会有变化的。如果部分家长排斥国内疫苗,就只能选择赛诺菲的五联苗,然而,赛诺菲五联苗去年底出现效价问题而断货之后,暂时还没有恢复国内销售。就算恢复国内销售,高昂的价格也并不是大多数家长能够负担。因此,百白破疫苗的需求仍然不会有太大变化,武汉所和长春长生出问题(其实也仅仅是效价不够,并不是太大的问题,后面有解释),那么,理论上应该是利好康泰生物的四联苗和沃森生物(行情300142,诊股)的百白破疫苗。

  其他疫苗的需求是否会受到影响?大多数疫苗需求都是比较稳定的,可能需求稍微有些弹性的也就是流感疫苗和Hib疫苗,不过,流感疫苗受去年流感疫情影响,今年需求量肯定是大幅上升的。Hib疫苗,即使家长减少接种,或者选择赛诺菲的Hib疫苗,由于这个品种的利润率已经不高,占相关上市公司的利润比重很低,对智飞生物(行情300122,诊股)、沃森生物、康泰生物的业绩影响非常有限。

  总体来看,我们判断,不管是处于舆论漩涡的狂犬疫苗和百白破疫苗,还是其他疫苗,国产疫苗的需求量都不会有显著下降。因此,并没有必要担心消费者不选择国内疫苗。

  第三,这次疫苗事件,是否有可能导致中检所的批签发更严格,从而疫苗的批签发时间延长?

  先简单介绍一下疫苗批签发制度:

  疫苗企业生产的每一批疫苗,都要提交到中检所进行检测,只有合格的疫苗批次,才能上市销售。当然,由于中检所人手有限,目前对于疫苗的安全性是每批都检查,但对于有效性,只抽检5%的疫苗批次进行检查。不过,所有批次都在中检所有留样,一旦上市后出现问题,也能随时再检查留样,看看问题是出在生产还是流通环节。

  那么,这次百白破的效价不足,是否会导致将来中检所提升有效性检查的抽检比例?例如从抽检5%提升到抽检10%?更多疫苗种类做有效性检查,是否又导致批签发的进度变慢?

  实际上,这点是完全无需担心的,因为《生物制品批签发管理办法》已经规定了:疫苗类产品应当在60日内完成批签发。因此,即使中检所检查更严格,也不会导致批签发时间延长。

  总结以上观点,我们认为,本次疫苗事件,对其他国产疫苗企业的影响非常有限,婴幼儿疫苗,如果只谈接下来3个月,可能有些家长会观望,短期影响疫苗需求,但最多等到3个月以后,需求就会恢复正常。另外,药监局普查疫苗生产企业,会不会有企业被查出来问题?我们相信,大多数疫苗上市公司都能够坚守GMP生产底线,而且上市时间越早的上市公司,我们越放心。而且,非狂犬疫苗企业没有必要私自变更工艺,狂犬疫苗企业里,成大生物和吉林迈丰(长春高新)都没有动力变更工艺。

  对于几家疫苗上市公司,我们单独分析如下:

  智飞生物:不受影响。今明年净利润大部分来自于代理默沙东的9价HPV和五价轮状病毒;即使是自产疫苗AC-Hib,主要竞争的是AC流脑疫苗,都是国内企业生产,无需担心被进口疫苗取代,股价下跌就是买入机会。

  沃森生物:不受影响。公司百白破产量少,利润贡献也不大,公司最大看点还是13价肺炎结合疫苗下半年如果获批,明年会贡献较大利润。即使明年有些家长只认进口苗,更愿意选择辉瑞的13价肺炎,但由于辉瑞供应中国的产量非常少,大多数家长权衡之下,也还是会选择沃森生物。

  康泰生物:公司本身也不受影响。但由于有关部门正在调查长生生物2003年私有化过程,也许还需等待。

  长春高新:无实质影响。1、2003年长春高新剥离长生生物一事,即使有不合规的地方,责任方也在2003年的长春高新管理层,与现任长春高新管理层无关。公司只需要配合有关部门调查就可以;而且,如果当年涉及国有资产流失,那么长春高新就是受害方,没理由受害方也被处罚;2、疫苗业务占公司净利润比重比较小,去年占8%左右,今年估计占11%左右,而且我们估计长春药监局已经去公司的疫苗子公司检查,目前没有消息就说明公司的疫苗生产没有问题。另外,长生生物被查,长春高新的疫苗业务(水痘和狂犬)少了一个竞争对手,能够受益。

  华兰生物:实质利好。四价流感今年就批了华兰生物和长生生物两家,现在长生生物被查,就意味着华兰生物的四价流感今年是独家供应,那么销量有可能超出之前预期的1000万只,后续中标省份的价格也可能高于目前陕西中标价格(西林瓶108元,预充式128元),因此四价流感的业绩贡献有望超预期。我们按华兰生物四价流感上调到1500万只,价格仍按108元计算,我们估计四价流感今年净利润贡献达到6.7亿元。公司血制品业务9亿净利润,给30倍估值,四价流感6.7亿净利润,给20倍估值(考虑到流感疫苗年度波动较大),那么公司市值也应该有400亿市值,目前仅302亿市值,明显低估。

  最后,我们还是希望投资者认识到,不能因为少数疫苗企业的违规行为,就对国产疫苗失去信心。

  一方面,中国已经建立了完善的疫苗批签发制度,前文已述,每批疫苗都必须在中检所检查合格,才能上市销售,其中安全性是100%查,有效性是5%抽查。因此,至少在出厂环节,安全性肯定是没问题的。2015年的山东“毒疫苗”事件,也是出在流通环节,与生产企业无关。

  另一方面,我国的疫苗检验标准,几乎都是高于国外要求的。我国药典里对疫苗安全性和有效性的检测标准,大多数是高于欧洲药典和WHO指南的。例如,在2010版药典里,我国要求所有的病毒疫苗都不能有抗生素,而国外是没有这个要求的。2010版药典对狂犬苗里vero细胞DNA的残留量要求不高于100pg/剂(即0.1ng/剂),这一要求比欧洲药典和WHO指南(不高于10ng/剂)严格了100倍,直接导致2010年赛诺菲的狂犬疫苗退出中国。

  另外,我们对此次疫苗事件的原因也进行一些个人分析:

  首先是长生生物狂犬疫苗的问题,药监局官方说法是“编造生产记录和产品检验记录,随意变更工艺参数和设备”,小道流传消息有几个:第一,把小罐发酵替换为大罐发酵;第二,狂犬疫苗添加了核酸酶,而我国暂未批准核酸酶用于疫苗;第三,没有做动物实验,狂犬疫苗每批生产出来都要求做动物实验。

  第三种说法不太可靠,因为动物实验成本并不高,不做动物实验完全没必要。因此,实际原因可能是前两种,不管是哪一种,都属于变更生产工艺,是需要做临床的。这就说明公司质量意识存在很大问题。

  那么,为什么出问题的经常是狂犬疫苗呢?倒在狂犬疫苗上的企业,已经有大连金港安迪、河南福尔、辽宁依生、江苏延申、长生生物五家企业了。我们判断,原因还是跟狂犬疫苗的检测标准非常高有关,生产难度较大。

  狂犬疫苗(本文所有狂犬疫苗都指人用)所用毒株,虽然是减毒株,但是对vero细胞的破坏力还是非常强,所以vero细胞DNA很容易暴露出来,跟疫苗颗粒缠绕在一起,彻底清除的困难比较大。而vero细胞作为肿瘤细胞,公众会担心其致癌性(实际上,vero细胞一直传代到200代,也没发现致癌性,但严格要求总是好事),因此,狂犬疫苗的安全性检查中,很重要一项就是DNA含量。

  最早欧洲药典和WHO指南都是要求,vero细胞残留DNA含量不得高于0.1ng/剂,结果导致疫苗生产企业成本飙升,狂犬疫苗价格昂贵,所以在2000年之后,欧洲药典和WHO指南在收集充分证据之后,都把这个要求降低到不高于10ng/剂,以便降低狂犬疫苗的价格。美国则一直维持高标准,因此,美国狂犬疫苗价格高达1000多美元/针。不过,国外宠物打疫苗比较多,因此,人用狂犬疫苗消费量也不大,没有太大问题。

  我国2010年以前没有检测狂犬疫苗的DNA含量,企业一般就按10ng/剂来执行。但是,在2010版中国药典,我国把狂犬疫苗的质量标准大幅提高100倍,DNA含量不高于0.1ng/剂(100pg/剂)。赛诺菲的狂犬疫苗,就是因为达不到标准,在2010年退出了中国市场。

  也就是说,中国狂犬疫苗生产企业,以几乎全球最低的价格(50元~70元),执行全球最高的质量标准,成本压力必然很大。

  去除vero细胞DNA的方法,一般是玻璃纤维过滤、鱼精蛋白处理、核酸酶切除、层析柱纯化。前面也提到,狂犬疫苗里的DNA尤其难以去除,单一的方法基本不可能达到药典要求,一般都是多个方法组合,成本自然也上去了。需要注意的是,核酸酶用于疫苗,在我国是没有获得批准的。

  所以,如我们前面所说,真正有可能铤而走险的,也就只有狂犬疫苗生产企业了。当然,我们认为,大部分狂犬疫苗生产企业仍然是能坚守底线的,不能因为少数几家企业违规,就认为其他企业一定也违规。

  再次是百白破疫苗的效价事件。

  去年百白破出问题的三家企业:

  武汉生物所的百白破疫苗的一个批次不合格,是其中一个疫苗效价不合格——百日咳;

  长生生物的百白破疫苗的一个批次不合格,是两个疫苗效价不合格——百日咳和破伤风;

  赛诺菲的五联苗36个批次中,有8个批次不合格,是一个疫苗效价不合格——破伤风;

  武汉生物所、长生生物、赛诺菲出现效价不合格的原因,基本都认为是跟佐剂质量不合格有关。

  铝佐剂一般是氢氧化铝或者磷酸铝,加到疫苗里面,能够提升人体对疫苗的免疫反应,只需要少量疫苗就能达到较好的免疫效果。因此,铝佐剂质量如果不合格,那自然疫苗的效价就低于要求了。

  不过,这里有两个问题:1、所有疫苗在提交给中检所批签发之前,企业自己内部也会进行质量检测,为什么没有发现效价低?2、为什么三家国内百白破企业同时发生问题?从批次来看,三家国内企业不合格的批次都是在2016年5月~7月生产。

  第一个问题,我们估计原因可能是,铝佐剂质量问题,导致疫苗效价随时间逐渐下降,因此出厂时可能检测合格,但一年之后,中检所抽检,效价就降下来了。也就是说,在百白破疫苗的效价问题上,生产企业并不是有意欺骗,而是对辅料的质量把控不过关,这也就是为什么国家对长生生物的狂犬疫苗处罚严重,直接吊销GMP证,但对百白破疫苗处罚则较轻,仅仅是罚款。

  第二个问题,说明百白破疫苗生产并不简单,三种疫苗混合,效价还都要达到要求,并不是容易的事情。但是也要看到,百白破出现效价不合格的情况,并不是常见现象。2016年武汉所和长生生物一共批签发了104批次百白破,仅2批出现效价不合格(当然,其他批次留存样品的效价检查应该还在进行中)。

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关键词阅读:长生生物 疫苗

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