肺癌靶向药耐药性突变 第三、四代抑制剂成下一片“蓝海”

1评论 2019-12-05 07:26:35 来源:投资快报 如何判断星期六买点?

  在恶性肿瘤当中,肺癌有两个“第一”:发病率第一,死亡率第一。晚期肺癌患者放化疗后预后较差,5 年生存率在15%-16%。靶向治疗等新的治疗方法的出现,给晚期肺癌患者带来新的希望。不过,已经有临床数据显示第一代以及第二代靶标药开始出现了抗药性。在研发技术推动下,第三代靶标药Osimertinib成为了比化疗之外的又一项优势选择,甚至“第四代替尼”进入临床研究,新一代肺癌用药必定成为下一片“蓝海”。

  肺癌发病率第一 小细胞恶性程度更高

  今年1月,国家癌症中心发布的最新一期全国癌症统计数据显示,我国新发肺癌病例占恶性肿瘤发病人数的20.03%,因肺癌死亡人数约为63.1万例,占恶性肿瘤死亡总数的26.99%。

  肺癌有两个“第一”:发病率第一,死亡率第一。在全球范围内,由肺癌造成的死亡人数甚至超过乳腺癌、结直肠癌、胰腺癌和前列腺癌的总和,而我国面临的肺癌挑战更为严峻。

  据肿瘤科医生向记者反映,与非小细胞肺癌和小细胞肺癌相比,小细胞肺癌恶性程度更高,但对放疗和化疗更为敏感,且有短期缓解率。一旦发现小细胞肺癌,即为晚期,小细胞肺癌的生存时间较短。因此,小细胞肺癌更为严重。

  往往很多患者确诊时癌症已进入晚期阶段,肿瘤开始向全身扩散,这时已经不太适合手术切除,而传统的放疗化疗对人体损伤极大,且晚期肺癌患者放化疗后预后较差,5 年生存率在15%-16%。靶向治疗等新的治疗方法的出现,给晚期肺癌患者带来新的希望。

  在肺癌靶点当中,表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)基因是非小细胞肺癌中最常见的驱动基因之一,中国等亚洲国家EGFR 突变概率达到接近30%,腺癌更高达60%左右。EGFR 是一种跨膜受体酪氨酸激酶,通过与配体EGF 家族成员之一结合而被激活。

  抑制效果更佳 第三代靶标药Osimertinib发力

  在对中晚期肺癌患者进行治疗时,医生一般首先会为患者进行基因检测,而如果一旦患者是EGFR基因突变的话,考虑靶标药物的治疗效果比化疗更好,这个时候患者一般就会服用靶标药进行治疗。

  在肺癌治疗上,靶标药的作用意义重大。但让人无奈的是,癌细胞它太过于狡猾,面对靶标药的精准围攻,癌细胞学会了“进化”之道,在很多中晚期肺癌患者的治疗过程当中,已经有很多数据显示第一代以及第二代靶标药开始出现了抗药性。

  针对此种现象,香港中大医院领导的一项名为AURA3的最新国际研究证实,近六成抗药性出现的原因是因为患者的肿瘤基因内出现了T790M基因变异,面对T790M的变异,第三代靶标药Osimertinib成为了比化疗之外的又一项优势选择。

  据相关数据显示,使用第三代靶标药Osimertinib的患者,在“无恶化存活期”的时间是化疗(4个月)的两倍,接近10个月。

  纵观国内肺癌用药市场,已经上市的EGFR-TKI药物按照时间先后和作用机理的差异可分为三代。第一代EGFR-TKI属于可逆性结合药物,如吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼等;第二代属于不可逆性结合药物,如阿法替尼、达克替尼;第三代同属不可逆性结合药物,同时可结合导致耐药的T790M突变,如奥希替尼、艾维替尼。

  与可逆的第一代药物相比,第二代药物的结合更加牢固,因此理论上抑制效果也更强。

  肺癌用药“一品独大” 耐药性突变倒逼药企加码研发

  在上市药企中不乏肺癌单品独角兽的公司。以贝达药业(行情300558,诊股)为例,自2016年公司在深交所创业板挂牌以来,埃克替尼一直是该公司的绝对主力。2016年至2018年,其核心产品埃克替尼贡献的收入分别为10.35亿元、10.26亿元、12.08亿元,占该公司当年营业收入比重分别达99.98%、99.96%和98.69%。“一品独大”情况明显。

  不过,在国家降价政策接连出台之后,埃克替尼降价对贝达药业业绩的影响表露无遗。该产品在2016年5月由原卫计委主导的国家药品价格谈判中,降价54%。

  从第三代药物耐药的临床试验中开始,研究人员便发现并逐渐阐明第三代药物的耐药机制:包括C797S主要突变、C-MET扩增、HER2扩增等旁路突变,以及组织学转化等。目前对于奥希替尼耐药后容易出现的两种三重突变:19del/T790M/C797S和L858R/T790M/C797S的应对尚无成熟的标准,临床需求迫在眉睫。

  令人惊喜的是,据全球临床试验官网公示,正大天晴第四代EGFR抑制剂(TQB3804)已正式步入临床I期研究阶段。这意味着,EGFR突变的晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者,在使用了第三代靶向药物奥希替尼耐药后,无药可用的困境将得到改善。

  相比单药,双药联合对EGFR及其下游通路的抑制能力也更强。不仅如此,双药联合治疗也更难耐药,联合治疗(无论是联合奥希替尼或吉非替尼)在治疗4周后所产生的耐药细胞群更少,说明联合用药的PFS(无进展生存期)可能更长。

关键词阅读:肺癌靶向药

责任编辑:李欣 RF12607
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