汉森制药陷“毒药门” 曝四磨汤含致癌物

      引言:作为汉森制药(002412)的独家专利,四磨汤在2012年为汉森制药贡献了三分之二以上的总收入,毛利率高达81%,是公司的拳头产品。然而四磨汤的其中一味成份槟榔,却早在2003年就被世界卫生组织的国际癌症研究中心认定为一级致癌物,其定义为“对人体有明确致癌性的物质或混合物”!且近年来众多研究也证明,槟榔对人体致癌的流行病学上有充分证据。然而汉森制药却从未披露过,也未在药品说明中揭示过致癌的风险,而汉森制药所做出的一连串回应亦是澄而不清,汉森制药“毒药门”疑云密布...

汉森制药四磨汤含一级致癌物 为婴幼儿广泛用药

 槟榔与砒霜并列一级致癌物

  2003年世界卫生组织(WHO)就认定槟榔为一级致癌物。根据中国科学院发布的报道《国际癌症研究中心:槟榔被认定为一级致癌物》中提到:据我国台湾媒体报道,IARC(国际癌症研究中心)在2003年8月7日特别刊物第85卷中,认定槟榔为一级致癌物。此结论令医学界长期以来怀疑嚼食槟榔与致癌之间的因果关系,得到了确认。

  隶属于世界卫生组织的国际癌症研究中心(IARC),是一家专门研究各种癌症的机构,对一级致癌物有严谨的研究。通常对认定为一级致癌物的物质,他们会根据文献及研究报告 ,再经过相关的专家学者讨论,评估后做出结论。IARC在2003年8月7日最后确认槟榔为一级致癌物前,搜集了包括中国台湾、印度 、巴基斯坦等7个国家和地区的上百篇槟榔研究报告,并邀请16位专家研讨。

  即在IARC权威分类中,对槟榔的定义为“对人致癌”。

 槟榔引发口腔癌等多种癌症

  许多研究也表明,经常咀嚼槟榔会明显增加口腔粘膜病变的可能性,提高口腔癌的发病率。2011年 《中华口腔医学研究杂志》中翦新春、张彦的文章《咀嚼槟榔与口腔黏膜下纤维性变及口腔癌的研究进展》中提到,在槟榔流行的国家和地区中,口腔癌的发病率名列前茅。该文中还提到,槟榔果的致癌性已经由许多试验研究所证实。槟榔果含有5%~40%多酚和几种生物碱,包括槟榔碱、槟榔次碱、四氢盐酸和四氢烟酸甲酯。槟榔碱是槟榔中含有的最主要的碱,约为槟榔净重的1%,而且具有遗传毒性。

  国际病理科学与临床杂志2011年8月的文章《槟榔碱诱导上皮细胞凋亡》一文中提道:“槟榔碱有明显的细胞毒性和致畸变能力,可诱导血管内皮细胞的凋亡。”

  此外,除了口腔癌,根据我国台湾的相关研究,槟榔除与咽癌、喉癌、食道癌等有明显相关外,其他诸如与胃癌、肝癌、膀胱癌、子宫颈癌等的关联性也是未来急待进一步研究的主题。据果壳网介绍,在槟榔流行的印度,商业化生产的槟榔果已被要求贴上明显的警告标签,恰如 “吸烟有害健康”。在美国,从1976年开始就严禁各州之间运输槟榔果,在加拿大 ,槟榔产品直接被禁止销售。

 槟榔为汉森制药四磨汤重要成分 产品说明书、招股书无警示

  四磨汤是汉森制药独家专利产品。据汉森制药网站介绍,四磨汤口服液源于明代古方 《痘疹金镜录》中所载秘方“四磨饮”。该产品在治疗肠胃动力不足所致的便秘、腹胀腹痛、消化不良等方面疗效显著,是增强婴幼儿肠胃功能以及促进产后、腹部手术后肠功能恢复的首选药物,也是一种目前市场上唯一的复合型肠胃动力药,多次被评为“湖南名牌产品”、并多次荣获“湖南省产品质量奖”。

  然而就是这样一个“明星产品”,背后却藏着含有一级致癌物的事实。

  从汉森制药四磨汤口服液的网站中,四磨汤口服液说明书中对该产品的成份介绍为木香、枳壳、槟榔、乌药,其中槟榔赫然列于成份中的第三位!然而将一级致癌物作为原料的产品,却在整个说明书中对其致癌性只字未提。四磨汤说明书中不良反应里的说法是“尚不明确”,而禁忌中仅提到了“孕妇、肠梗阻、肠道肿瘤、消化道术后禁用”。

  槟榔于2003年即被IARC认定为一级致癌物,但在2010年汉森制药上市的招股说明书中并未有槟榔致癌的表述。汉森制药招股说明书中,对其生产所需的主要中药材的表述为“均为常规普通产品,价廉易得。”在四磨汤口服液的市场前景中,提到槟榔导滞、杀虫、利水,但未提及槟榔的毒性。

  更值得注意的是,四磨汤的一大消费群体竟为婴幼儿。在四磨汤口服液说明书的功能主治一栏写到:“顺气降逆,消积止痛。用于婴幼儿乳食内滞证,症见腹胀、腹痛、啼哭不安、厌食纳差、腹泻或便秘;中老年气滞、食积证,症见脘腹胀满、腹痛、便秘;以及腹部手术后促进肠胃功能的恢复。”在用法用量中,也规定了婴幼儿的用量,其中新生儿一次3~5ml,一日3次,疗程2天;幼儿一次10ml,一日3次,疗程3~5天。

  而在四磨汤网站中一幅巨大的宣传页面中,也有“呵护宝宝肠胃健康,促进消化吸收”的字样,且四磨汤也有专门针对婴幼儿的包装盒。可以看出,四磨汤首将婴幼儿定为第一消费群体。据四川一位不愿具名的医生介绍,婴幼儿各方面还没有发育成熟,抵抗力差,很多药物若含有不同化学成分物质,如果不注意使用对于婴幼儿的发育都可能会有不良影响。

汉森制药简介

湖南汉森制药股份有限公司是一家集研发、生产、销售于一体的药品生产企业,注册资本14800万元。公司于2010年5月在深圳证券交易所上市,股票代码002412。旗下拥有 “湖南汉森医药有限公司”和“湖南汉森医药研究有限公司” 两个全资子公司。公司位于益阳市龙岭工业园区内, 主要生产中西药制剂。 拥有大容量注射剂、 小容量注射剂、口服液、片剂、硬胶囊剂、颗粒剂、糖浆剂、煎膏剂、酊剂、丸剂、口服溶液剂、酒剂、茶剂、栓剂等14个剂型。 公司拥有药品批准文号188个,共131个品种。其中82个品种131个规格列入《国家基本医疗保险和工伤保险药品目录》,53个品种76个规格列入 OTC目录,38个品种69个规格列入国家基本药物目录。

汉森制药小调查

汉森制药多次回应 澄而不清越抹越黑

汉森制药

电话采访 汉森制药回应称安全性很高

汉森制药证券代表杨丽霞在回应媒体电话采访时表示:其实大家都知道槟榔是属于一种中药材,这个是中国药典里面都有的。说实话砒霜也是一种中药材,如果说能够用得好的话,也可以救人的。我们这个药品用的不是整个槟榔,而是槟榔里面的提取物质,我们提取槟榔里面能够促进肠胃蠕动的物质,添加到四磨汤的用药里面。四磨汤从93年到目前,我们已经做了二十多年了,也经过无数个部门不同的检测,包括专利,包括我们被列入国家973研究课题,其实这些方面都可以充分的说明,四磨汤是安全性相当高的药品...

汉森制药澄清

澄清公告 汉森制药称毒理试验证明四磨汤无致癌风险

公告称,四磨汤口服液其中一味药槟榔为《中国药典》收录药材,在国内中成药中应用较为广泛。《中国药典》则为国家监督管理药品质量的法定技术标准,药典中所收录的药材均经过严格的安全性和有效性的研究。同时,四磨汤口服液处方源于明代古方《痘疹金镜录》,江南民间广泛用于婴幼儿乳食内滞,具有数百年使用历史。四磨汤口服液的毒理实验由中国药理学会药检药理长沙新药新技术服务部完成:其中小鼠急毒试验给药剂量相当于成人剂量400倍;大鼠长期毒性试验给药剂量相当于成人剂量120倍,连续给药四周。根据以上毒理试验证明,四磨汤无致癌风险,故公司未在产品说明中做出特别提示...

汉森制药澄清公告澄而不清

  在汉森制药的澄清公告中,给出了四个方面的回应:《中国药典》将槟榔收录其中,槟榔在中成药中应用广泛;四磨汤源于明代古方,具有数百年使用历史;四磨汤毒理试验证明无致癌风险;四磨汤口服液无有关致癌不良反应案例。

  显而易见,汉森制药的澄清并未就提出的核心问题做出准确的回应:首先,尽管槟榔已收录至《中国药典》,但在槟榔已被世界卫生组织权威机构同时认定为致癌物的事实中,公司仅以入围《中国药典》这一单一事实就证明槟榔入药可行,并未就其致癌毒性的安全评估做出任何陈述,难道《中国药典》收录的药材就意味着企业可以随意用药?可以不为药材的毒性和副作用负责?

  最重要的一点,使用了一级致癌物槟榔的四磨汤,是否专门针对婴幼儿食用方面进行过大量的临床试验和毒理试验,公司没有给出确切的说法。针对质疑,汉森制药的回应苍白而空洞。经多方采访医药界专家,其中包括从事中药方剂研究约40年且参与过包括《中国药典》在内的国家多部专业文献编写的中药界权威专家、国内著名中医药大学学者、曾担任医生多年的现上海某药企的负责人,以及广州某医院中医主任和北京某医院有着多年经验的儿科医生。在与上述专家的探讨和调查中,总结出九大疑问,请汉森制药回答,明确公司究竟在婴幼儿用药的安全性方面做了哪些工作,取得了什么研究成果,最终是如何作出评估结果的。

临床实验缺失成中药软肋

  “槟榔作为食物在某些地区被大量食用,但我国中药使用毒性药材古已有之,毒性药材经过炮制能起到减毒增效的作用,槟榔只是四磨汤的一个臣药,其作为食物的致癌情况是否传导到四磨汤很难判定。”昨日,有一位不愿透露姓名的深圳分析师对本报表示。在广东省中医院一位内科医生看来,槟榔入药是否有致癌风险还得看服用剂量,然而目前对这方面的相关基础研究缺失。“按照以往的中药注册相关管理规定,来源于古代经典名方的复方中药制剂上市前并不需要做相关临床试验,这客观上导致目前临床应用的大量中成药缺乏疗效和安全性的临床数据,安全性是中成药一直以来的软肋。”

九问汉森制药

①《药典》中的药=安全

  汉森制药公司回应《中国药典》收录的药材都是安全的,这里指的安全是药材本身的绝对安全,还是企业只能在一定范围内安全使用这些药材,企业是否需要为药材的毒性和副作用负责呢?需要再次强调的是,汉森制药于2010年登陆中小板,而在其当年的招股说明书中,对于槟榔的介绍,公司始终提到“为常规普通产品,价廉易得”,并且称其“导滞、杀虫、利水”。然而唯独将槟榔是一级致癌物这个已经在多年前就被认定的事实忽略,整个招股说明书中只字未提。尽管《中国药典》将槟榔收录其中,是否就意味着《中国药典》中所有的药材都是安全的,是企业可以安全使用,并且这些药材没有毒副作用?

②5味药还是4味药?

  根据汉森制药四磨汤口服液网站上介绍,四磨汤口服液源于明代古方《痘疹金镜录》中所载秘方“四磨饮,根据资料显示其方子为槟榔、木香、枳壳、乌药。而在公司一则盖有公司公章的澄清说明中第三条里,却称四磨汤口服液处方源自宋代《严氏济生方》,而据资料显示《严氏济生方》的处方则为人参、槟榔、沉香、天台、乌药。两则方子的药物并不一样,这是不是说明四磨汤的方子都已经调整过?公司回应的数百年使用安全,并不是公司研发的此四磨汤,公司如何证明《严氏济生方》的四磨汤数百年的安全用药史?

③汉森制药有无致癌性检测?

  公司是否知道一级致癌物的科学定义,如果公司在研发期知道世界卫生组织将槟榔列为一级致癌物,还会将槟榔作为配方吗?在知道是致癌物的情况下,公司有没有进行相关致癌性的检测,毒性试验,是否做过长期的临床研究,具体有多少临床病例,怎样的临床结果,来证明四磨汤是安全的?此外,胃肠用药有成百上千种,是否非要用槟榔这种已经被认定致癌的药物?曾担任医生多年的现上海某药企负责人提到,中成药的审批比化学药要宽松很多,很多药品只做过动物和毒理实验,药品的作用机理是什么、药代动力学怎么样都是一团乱麻。汉森制药证代在接受采访中提到,是多种化合物起到作用,不会针对单一成份进行说明。意思是即使槟榔有毒,放在一起就没毒了,这种说法也必须要有证据,是不是有研究或者临床试验证明。应该对到底那种成份起作用,起作用的化合物是什么进行研究。此外,癌症的检测需要一个长期的过程,并不是短期内看到的不良反应。公司提到有对小鼠进行试验,但并未提到人体试验的证明,更没有提到婴幼儿的试验证明。

④儿童用有无临床研究?

  四磨汤是儿童、包括新生儿也可以服用的药品,这方面做过什么临床研究,是按怎样的标准进行的安全认定?其临床试验验证是哪里做的?临床试验内容有哪些,结论是什么?是否有致癌性方面的检验?对婴幼儿是否同样安全?广州某医院中医主任认为,婴幼儿没有建立起免疫系统,儿童用药必须进行大量的举证责任,通过大规模的药理安全试验,并且提供严格的实验室数据来证明儿童用药的安全性。我国的相关法则中也并没有针对槟榔的特别指引,“我们这边用槟榔入药的较少”。上述上海药企负责人指出,如果要给婴幼儿使用,厂家是否能够拿出证据来证明其安全有效。只是验方已经不行了,那是传统医学,现代医学要讲究论据。从事中药方剂研究约40年且参与过包括《中国药典》在内的国家多部专业文献编写的中药界权威专家向记者表示,肿瘤是慢性病,是慢性毒性日积月累所造成的。四磨汤对于儿童是否有毒性这个不敢定论,但如果有比它更安全、同样效果的药可以用,就还是尽量不用(四磨汤)。建议汉森制药对四磨汤进行慢性毒性学实验,一组动物专门给它吃槟榔,一组动物专门喝四磨汤,持续三个月,然后对其毒性进行分析和研究,对是否致癌进行评估。当然,不仅是要在动物身上进行试验,在人体身上的试验也同样需要,而针对儿童也需要做相关慢性毒性学试验。

⑤汉森制药是否尽到告知义务?

  四磨汤以致癌物入药,是否告知了消费者这味药有哪些毒性、副作用,在说明书、上市招股说明书中,是否应该做出相应的说明?在公司的回应中提到:“根据以上毒理试验证明,四磨汤无致癌风险,故公司未在产品说明中做出特别提示。”然而,北京某医院不愿意透露姓名的儿科医生却表示,医生们不会根据媒体或者广告进行开药,药品的说明书是他们进行处方的依据。很多中成药都没有经过临床试验,按照现代药品的注册要求,是应该有临床试验结果,但是经过国家审批后放在药品说明书上,他们就会认为这是经过临床试验的结果,会给处方。此外,记者问及有论文提到四磨汤治疗黄疸、联合吗丁啉治疗消化不良等论文时,医生表示,这些都是厂家的宣传,关键看其和对照组相比是否有疗效,比如联合吗丁啉治疗消化不良是不是吗丁啉在起效果。反正专业人士不会看这些论文的。

⑥汉森制药有无药代动力学研究?

  按照药品注册的要求,药代动力学是必须的研究内容,四磨汤口服液的药代动力学如何,其在体内代谢过程是怎样的?什么是体内的有效浓度,超过何种浓度就会对身体产生副作用;进入人体后,对肝脏还是肾脏有毒性,对上述问题是否做过临床研究,以确保四磨汤口服液的安全用量。上述上海某药企的负责人认为,很多药品上市后临床研究都是药品公司花钱给医生做的,是药品推广的一种方式,帮助医生解决发表文章的问题,也是给医生回扣的一种方式,一般发表在“中华”开头的医学杂志上的文章才可信。

⑦汉森制药有无配伍禁忌研究

  药品都有配伍禁忌,这方面研究有没有做过,能不能跟其他药进行合用?

⑧知晓致癌后有无重估?

  四磨汤是汉森制药公司在古方的基础上,于1994年制成的中药口服制剂,2001年获得的国家发明专利证书。而槟榔是2003年被世界卫生组织认定为一级致癌物的,在世界卫生组织认定后,公司是否重新进行过安全性研究,特别是槟榔致癌性和毒性的研究,具体研究过程和结果是什么?上述中药界权威专家则认为,传统的东西也要一分为二来看,比如很多传统中药中有朱砂等重金属,这些在传统中医中获得认可但在现代医学是不行的。四磨汤是20年前获得审批的,当时审批还不是太规范,未必要求做很多的临床试验,就算是做了也很可能有些毒性是当时未发现出来的,因此该专家一直强调中药毒性的再评估。

⑨汉森制药可否提供品质担保?

  公司是否可以为所有使用者提供终身担保(口腔癌为主)?2011年《中华口腔医学研究杂志》(电子版)中翦新春,张彦的文章《咀嚼槟榔与口腔黏膜下纤维性变及口腔癌的研究进展》中提到,在槟榔流行的国家和地区中,口腔癌的发病率名列前茅。

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