近日，中科院微生物所高福院士团队在国际顶级医学学术期刊《新英格兰医学杂志》发表智飞重组蛋白新冠疫苗（ZF2001 疫苗）最新研究报告，发现延长第二剂和第三剂接种间隔可以有效提高接种者血清的中和活性，为制定国内的疫苗接种策略提供了重要依据。

　　据悉，ZF2001 疫苗是由中科院微生物所与智飞生物（300122）旗下全资子公司智飞龙科马联合研发，经历了国际多中心随机、双盲、安慰剂对照Ⅲ期临床试验。此前研究数据显示，受试者在完成全程接种后，该疫苗预防任何严重程度新冠肺炎的保护效力达81.4％；目前，第二代重组新型冠状病毒疫苗研发已实现关键技术突破。

　　接种间隔4~6个月保护力最强

　　为了确定使用ZF2001 疫苗的更好策略，上述研究在第三剂疫苗后1个月收集了受试者的样本，根据第二次给药和第三次给药之间的间隔将该组再分为三个亚组（1个月、2个月和4~6个月），延长间隔亚组。此外，为了检测ZF2001 疫苗接种后长期间隔亚组中中和抗体的持久性，研究团队还在第三次接种后4~7个月采集了血清样本。

　　根据报告显示，此项研究应用了假病毒中和试验（pVNT）评估疫苗接种者血清，发现三剂智飞重组RBD疫苗接种者的血清对于原始野生型中和滴度（pVNT50）为243.7，对BA.2为18.4，对BA.2.12.1为10.7，对BA.4/5为7.7，即无中和活性。

　　进一步研究显示，如果把第二剂和第三剂接种间隔从1个月延长到2个月，则接种者的血清对于原始野生型pVNT50为572.9，对BA.2为59，对BA.2.12.1为41，对BA.4/5为24.5。如果把第二剂和第三剂接种间隔延长到4~6个月，则接种者的血清对于原始野生型pVNT50为2922.8，对BA.2为629.6，对BA.2.12.1为457.5，对BA.4/5为270。接种间隔延长的受试者在接种第三剂4~7个月后，血清对于原始野生型pVNT50为210.6，对BA.2为40.3，对BA.2.12.1为25.9，对BA.4/5为16.7。

　　另一方面，接种三剂灭活病毒疫苗的受试者血清对于原始野生型pVNT50为227.9，对BA.2为41.8，对BA.2.12.1为30.7，对BA.4/5为19.6。接种两剂灭活病毒疫苗+一剂智飞疫苗的受试者血清对于原始野生型pVNT50为597.9，对BA.2为80.1，对BA.2.12.1为56.3，对BA.4/5为30.8。

　　研究发现，中和抗体滴度随着第二次和第三次剂量间隔的增加而增加，特别是针对奥密克戎亚变异体。与间隔1个月的接种者相比，第二次和第三次接种间隔4~6个月的接种者，针对PT分离株的中和抗体滴度高近10倍，针对所有奥密克戎亚变异株的中和抗体滴度高约30倍（P<；0.001）（表 S3）。

　　在长间隔亚组末次注射疫苗后6个月采集的样本中，针对所有奥密克戎亚变异体的中和抗体滴度和血清阳性率，高于短间隔亚组末次注射疫苗后1个月采集的样本。异源加强组则具有比加强组更高的抗PT分离株和所有奥密克戎亚变异体的中和抗体滴度接受三剂相同灭活疫苗的小组。

　　结合上述数据，高福团队的这份研究报告表明，现有疫苗的更好的免疫策略可能有助于更高的中和水平。ZF2001疫苗由一个蛋白亚单位组成，该蛋白亚单位的抗原集中在RBD上，所以通过多次加强剂量和免疫成熟方法的施用，它的使用可以诱导针对小鼠的中和抗体滴度增加。

　　简单来讲，目前，国内较好的接种策略是接种三剂智飞，而第二剂和第三剂接种间隔4~6个月，这样接种产生的中和抗体滴度最高，因此疫苗保护力也最强。不过，为了更好地防止目前的奥密克戎亚变异体（尤其是BA.4和BA.5）和未来可能的流行性亚变异体的免疫逃逸，需要开发作为加强剂的更新疫苗。

　　第二代重组新冠疫苗已获技术突破

　　两年多以前，2020年1月29日，中科院微生物与智飞龙科马所签订《合作意向框架协议》，双方联合研发“基因工程重组亚单位疫苗”即重组新型冠状病毒疫苗（CHO细胞）。

　　2021年3月1日，ZF2001疫苗首先在乌兹别克斯坦获得注册上市，成为国际首个注册上市的重组亚单位新冠疫苗；同年3月10日，在中国获批紧急使用；10月7日，在印尼获批紧急使用。2022年1月10日，ZF2001 疫苗在印尼获批作为新冠灭活疫苗的序贯加强针；1月22日，在哥伦比亚获批紧急使用。在中国历时一年的紧急使用后，ZF2001 疫苗在2022年3月初，终于获得国家药品监督管理局（以下简称国家药监局）批准上市。

　　今年5月初，智飞生物相关人士曾对证券时报·e公司记者表示，当时，ZF2001 疫苗已实现对全国31个省份的供应，并为全球超过1亿民众提供保护。针对目前流行的德尔塔和奥密克戎两种变异株，中科院微生物所不断加大研发投入，第二代重组新型冠状病毒疫苗研发已实现关键技术突破。

　　5月份，国际顶尖学术期刊《细胞》还报道了高福院士团队及合作团队在新冠肺炎疫苗研究领域的重大突破，研究者们开发了快速适应新冠肺炎流行变异株的嵌合受体结合结构域（RBD）二聚体蛋白疫苗的设计方法，其为两个异源的RBD串联形成，与同源的RBD二聚体相比，嵌合RBD二聚体在动物体内可刺激产生更加广谱的抗体反应及提供更好的保护效果。

　　据介绍，以此策略设计的prototype-Beta嵌合RBD二聚体蛋白疫苗免疫的小鼠和恒河猴在攻毒实验中显示出对多种变异株的保护效果，设计的Delta-Omicron嵌合RBD二聚体疫苗高效保护小鼠预防Delta和Omicron的感染及引起的肺炎。

　　据智飞生物指出，研究者们基于ZF2001 疫苗的设计基础，开发了快速适应新冠流行变异株的异源RBD二聚体蛋白疫苗设计方法，以此首先设计了prototype-Beta嵌合蛋白疫苗，在小鼠体内验证了其诱导比prototype和Beta的同源RBD二聚体更加广谱的抗体反应和保护效果，且prototype-Beta嵌合蛋白疫苗免疫恒河猴可提供对多种新冠毒株的保护作用。

　　此后，研究者们设计了Delta-Omicron嵌合蛋白疫苗，与prototype同源RBD二聚体疫苗相比，其免疫小鼠刺激产生更加广谱的抗体反应，对Delta和Omicron变异株的攻毒均表现出更好的保护效果。 研究者表示，这些研究数据支持开发适应变异株的多价疫苗以预防流行变异株，该研究在当前Omicron变异株流行的背景下给疫情防控提供极大的支持。

　　证券时报·e公司记者从相关方了解到，中科院微生物所与智飞生物正在推进该新一代重组蛋白新冠疫苗的研发。针对变异株开发的二代重组疫苗，即嵌合RBD二聚体疫苗，有望提升疫苗免疫保护谱，目前该疫苗处于临床前研究阶段。